Zver

Hadí jed na liečenie chorôb

× Zatvoriť
funkciepríkladVýsledok hľadania
Vyhľadajte presný výraz„hodnota za peniaze“, „Roger Federer“Stránky, ktoré obsahujú výraz „kvalita-cena“ alebo „Roger Federer“
Vyhľadajte všetky výrazykvalitná cenaStránky, ktoré obsahujú výraz „kvalita“ aj „cena“
Vyhľadajte podľa jedného z výrazovhodnotaStránky, ktoré obsahujú aspoň jeden z výrazov
Vyhľadajte výraz a vylúčte inéhoza peniazeStránky, ktoré obsahujú výraz „kvalita“, pokiaľ nie sú doplnené výrazom „cena“
Vyhľadávanie podľa skráteného termínuagri *Stránky, ktoré obsahujú výrazy začínajúce na „agri *“, ako napríklad „poľnohospodárstvo“, „poľnohospodárstvo“
Vyhľadávanie pomocou zástupných znakovDeti * sStránky, ktoré obsahujú výrazy ako „chlapci“ alebo „dievčatá“

Hadí jed proti rakovine

Hadí jed sa extrahuje na vedecké účely.

Jedy určitých druhov oftalidov by mohli zabrániť vzniku metastáz pri rakovine alebo by mohli pomôcť pri liečení ochrnutia.

Farmaceutická spoločnosť v Bazileji je priekopníkom vo výskume v tejto oblasti.

Hadí sústo môže byť mnohokrát smrteľné, pretože jed plazov obsahuje smrtiace látky, ako sú neurotoxíny, kardiotoxíny, nefrotoxíny a krvácanie.

Toxické vlastnosti týchto látok, ktoré sa používajú v definovaných množstvách a formách, však môžu mať liečebné použitie. Číňania viac ako 2 000 rokov miešali jed určitých hadov s inými prírodnými liečivami na liečenie rôznych chorôb.

V západnom svete sa seriózne skúmanie vlastností plazových jedov začína až v 60. rokoch. Odborníci si pamätajú, že zo 4 000 rôznych druhov známych hadov obsahuje iba 10% jed vhodný pre terapeutickú medicínu.

Švajčiarska prekurzorová spoločnosť

Pentapharm, švajčiarska farmaceutická spoločnosť so sídlom v Bazileji, je priekopníkom v tejto oblasti výskumu. Prvý liek založený na jedu hada bol uvedený na trh v roku 1980.

Dvaja špecialisti tejto firmy vyťažili jed juhoamerického hada (Jarropa obaja) a objavili v ňom zaujímavé kardiovaskulárne vlastnosti. Spoločnosť v Spojených štátoch uviedla na základe tohto nálezu liek vyrobený na trhu.

Spoločnosť Basel bola založená v päťdesiatych rokoch a zameriavala sa na výskum a vývoj surovín pre farmaceutický priemysel.
V súčasnosti pracuje na výrobe látok z hadího jedu, diagnostických zariadení pre nemocnice a kozmetiku. Od roku 1975 pôsobí v Brazílii a od roku 1998 v Bolívii v sektore jedov.

Firma, v súčasnosti so 160 zamestnancami, dáva tomuto lieku k dispozícii dôležité antikoagulačné, antitrombotické a hemostatické látky, ktoré umožňujú liečiť veľa chorôb krvi a vyhnúť sa problémom pri chirurgických zákrokoch.

Od roku 1981 má švajčiarske laboratórium v ​​Brazílii - v Uberlandia, Minas Gerais - najväčšie serpentárium na svete s asi 10 000 zmijami (Bothrops moojeni). Z týchto plazov experti spoločnosti extrahujú albumín, ktorý sa používa na liečbu trombózy a ako upokojujúce krvácanie.

200 lekársky užitočných látok

Jed týchto zmijí obsahuje ďalších 200 terapeuticky zaujímavých látok.

Miguel Janssen, expert spoločnosti Pentapharm, pripomína, že firma pripravuje liek, ktorý by mohol eliminovať obávané metastázy u pacientov s rakovinou. Vysvetľuje, že určité zložky jedu bránia vytváraniu nových krvných ciest potrebných na proliferáciu rakovinových buniek.

Vedci tvrdia, že látky rôznych druhov hadíc sa dajú použiť na liečbu doteraz nevyliečiteľných chorôb. Dokonca poukazuje na to, že existuje nádej na liečbu paralytík toxínmi získanými z jedov, ktoré môžu viazať jednotlivé nervy a spôsobiť ich rast.

Swissinfo, Luis Salinas, Bazilej.

Kľúčové fakty

Z lekárskeho hľadiska je užitočných 200 látok.

Koniec škatule

Skupina Pentafarm z Bazileja začala pracovať pred polstoročím vo výskume, vývoji a výrobe prísad pre farmaceutický priemysel.

V súčasnosti sa výroba skupiny rozširuje do oblasti diagnostických zariadení pre nemocnice a kozmetiku.

Farmaceutická skupina v Bazileji pôsobí od roku 1975 v Brazílii a od roku 1998 v Bolívii vo výrobe látok extrahovaných z hadího jedu.

lieky

Hadie žľazy z jedu sa javia ako nístej pre vývoj nových molekulárnych funkcií, z ktorých niektoré sa v jede zadržiavajú, aby zabili korisť Dr. Nicholas Casewell

Ďalší z autorov štúdie, Dr. Wolfgang Wuster z Bangor University, hovorí, že „veľa toxínov zmijí jedy napadajú rovnaké fyziologické dráhy, ktoré lekári chcú bojovať pri liečbe rôznych zdravotných porúch“.

Kardiovaskulárny systém, tvorený krvnými cievami a srdcom, je jedným z hlavných cieľov jedu, keď had útočí na svoju korisť.

A zohral dôležitú úlohu pri vzniku niektorých liekov na zníženie krvného tlaku, ako sú ACE inhibítory.

Nervový systém je ďalšou podobnou oblasťou. Výzvou doteraz bolo prekonanie toxických účinkov toxínov.

„To znamená, že dizajnéri liekov museli modifikovať toxíny, aby si zachovali svoju potenciu a premenili ich na bezpečné zlúčeniny na farmakologické použitie,“ hovorí Dr. Casewell.

Vedci zapojení do štúdie sa však domnievajú, že príroda už vykonala najťažšiu prácu, pretože plazom sa podarilo previesť toxíny na bezpečné zlúčeniny vo svoj vlastný prospech.

Ako zdôrazňuje Dr. Casewell, mohlo by ísť o „úplne nový zdroj na objavenie drog“.

Prečo veľa lekárov nemôže dať zlé správy pacientom a členom rodiny

podľa Jen Christensen

(CNN) - Je to staroveká medicína s twistom, ktorá znie ako nejaká sci-fi.

Dipanjan Pan, vedec z University of Illinois v Spojených štátoch, a jeho tím hovoria, že by našli spôsob, ako zabrániť rastu rakoviny. Podľa článku predstaveného tento týždeň na konferencii American Cancer Society Conference.

Práca je v ranom štádiu, ale v laboratórnych testoch sa ukázala ako úspešná pri zastavení rastu buniek melanómu a rakoviny prsníka. Technika Pan využíva nanotechnológiu na poskytnutie syntetizovaného prvku podobného jedu, ktorý sa vyskytuje u včiel, hadov a škorpiónov.

Staré texty ukazujú, ako lekári roky užívali jed na liečenie chorôb. V roku 14 nl grécky spisovateľ Pliny starší opísal použitie včelieho jedu ako liek na plešivosť. Lekári použili včelie kliešte na liečbu dny cisára Charlemagne v roku 700. Tradičná čínska medicína používala žabieho jedu na boj proti rakovine pečene, pľúc, hrubého čreva a pankreasu. Alternatívni lekári na Kube použili na napadnutie mozgových jedov škorpiónový jed.

Všeobecným problémom pri injekčnom podaní jedu je, že môžu mať škodlivé vedľajšie účinky. Napríklad včelie kosti bolia a môžu sa zapáliť v dôsledku melitínu, hlavného toxínu včelieho jedu, ktorý tiež ničí bunkové membrány. Môže tiež spôsobiť zrážanie krvi, poškodenie srdcového svalu a poškodenie zdravých nervových buniek.

Vlastnosti jedu, ktoré ničia rakovinové bunky, môžu mať rovnaký účinok na zdravé bunky, takmer rovnakým spôsobom, ako chemoterapia spôsobuje poškodenie buniek a bolestivé vedľajšie účinky pri liečbe rakoviny.

Laboratórium spoločnosti Pan však vyvinulo techniku ​​na oddelenie dôležitých proteínov a peptidov v jede, aby sa dali použiť na zastavenie rastu rakovinových buniek. Jeho laboratórium našlo spôsob, ako syntetizovať tieto užitočné bunky.

„Pretože je syntetický, nejde o nejednoznačnosť“, čo obsahuje látka, povedal pán Pan.

Syntetický materiál sa potom dodáva do rakovinových buniek nanotechnológiou. „Kamuflážovaním celého toxínu ako súčasti nanočastíc“, povedal Pan, prekonal zdravé bunky a priťahoval sa iba k rakovinovým bunkám. Inými slovami, nanočastice sú natoľko pevné, že neunikajú a spôsobujú ďalšie problémy.

Tieto nanočastice so syntetizovaným jedom, ktoré sú pridané k rakovinovým bunkám, môžu povzbudiť alebo zastaviť rast rakovinových buniek a nakoniec by mohli zabrániť šíreniu rakoviny.

Zdá sa, že častice v jede včiel konkrétne zastavujú rakovinové kmeňové bunky.

„To je to, čo nás zaujíma, sú to bunky zodpovedné za metastázy a sú tiež zodpovedné za to, aby rakovinové bunky znova rástli,“ povedal Pan. „Ak ich pomocou tejto techniky dokážeme lepšie zaútočiť, potenciálne máme lepšie liečba rakoviny. “

Na rozdiel od chemoterapie by táto cielenejšia technika teoreticky ovplyvňovala iba rakovinové bunky. Ak bude úspešný, prírodná látka nájdená v jede by sa stala základom celej légie liekov, ktoré bojujú proti rakovine.

Výskum spoločnosti Pan je založený na rastúcom počte vedeckých výskumov, ktoré ukazujú, že toxíny v jede môžu bojovať s rakovinovými bunkami bez toho, aby poškodili zdravé bunky. Napríklad lekár Samuel Wickline z Washingtonskej univerzity v St. Louis v Spojených štátoch pomohol vyvinúť „nanobody“, ktoré sa tiež analyzujú, aby sa zistilo, či môžu poskytnúť syntetizovanú verziu toxínu nájdeného v včelieho jedu na útok. rakovinové bunky pri rakovine prostaty.

Laboratórium Pan bude čoskoro testovať syntetizovaný jed a kombináciu nanotechnológií v rakovinových bunkách u potkanov a ošípaných. Ak budú úspešné, techniku ​​otestujú na ľuďoch. Predpovedá, že by sa to mohlo stať v nasledujúcich troch až piatich rokoch.

Zákaznícke služby

  • SciELO Analytics
  • Študovňa Google H5M5 ()
  • Španielčina (pdf)
  • Článok v XML
  • Odkazy na článok
  • Ako citovať tento článok
  • SciELO Analytics
  • Automatický preklad
  • Poslať článok e-mailom

Peru. med. exp. verejné zdravie v.29. č.3 Lima v júli / júli 2012

Potenciálne použitie zložiek hadího jedu pri liečbe rakoviny

Potenciálne použitie zložiek hadího jedu pri liečbe rakoviny

Dan Vivas 1, a, Roso Inga 1,2, a, Armando Yarlequ® © 1, b.

1 Laboratórium molekulárnej biológie, Fakulta biologických vied, Národná univerzita San Marcos. Lima, Peru.

2 Laboratórium diagnostických činidiel, Národné centrum pre biologické produkty, Národný inštitút zdravia. Lima, Peru.

biológ, magister molekulárnej biológie, biológ, doktor biologických vied

Rozvoj rakoviny je možný do tej miery, že nádorové bunky proliferujú, dispergujú a invazujú iné tkanivá tela. Integríny sú rodinou heterodimetických bunkových povrchových receptorov, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu vo vývoji angiogenézy, raste a metastázovaní nádoru ich signalizáciou ako atraktívnej terapeutickej bielej. Hadí jedy obsahujú peptidy s nízkou molekulovou hmotnosťou známe ako dezintegranty, ktoré sa viažu s vysokou afinitou na integríny a inhibujú ich pôsobenie v karcinogénnom procese. V nasledujúcom článku sa zaoberáme výsledkami výskumov in vitro aj in vivo, ktoré preukázali sľubné výsledky, takže použitie dezintegračných činidiel by mohlo byť sľubnou alternatívou pri liečbe rôznych neoplaziem.

Kľúčové slová: Rakovina, hadí jed, dezintegrácia, liečba (zdroj: DeCS BIREME).

Rakovina sa môže vyvinúť do tej miery, do akej nádorové bunky rastú, delia sa a rastú do iných tkanív tela. Integríny sú rodinou heterodimérnych receptorov bunkového povrchu, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri vývoji nádorovej angiogenézy, raste a metastázovaní, a preto sú uznávané ako atraktívny terapeutický cieľ. Hadí jed obsahuje peptidy s nízkou molekulovou hmotnosťou známe ako „dezintegríny“, ktoré sa viažu na integríny s vysokou afinitou a bránia ich pôsobeniu pri rakovine. V nasledujúcom článku sa zameriame na výsledky výskumov in vitro aj in vivo, ktoré preukázali sľubné výsledky, čím sa ukazuje, že použitie dezintegrínov by mohlo byť sľubnou alternatívou pri liečbe rôznych novotvarov.

Kľúčové slová: Nádory, hadie jedy, dezintegríny, liečba (zdroj: MeSH NLM).

Rakovinové bunky reštrukturalizujú úplné dráhy metabolickej signalizácie, ktoré umožňujú neobmedzenú proliferáciu, požiadavky na prežitie, migráciu a invazívnosť závisia od účasti rôznych molekúl (rastové faktory, integríny) a od interakcie s inými bunkami a extracelulárnou matricou (MEC). Terapia rakoviny sa zameriava na hľadanie antogonistických molekúl, ktoré bránia interakciám neoplastických buniek s prostredím (blokovanie ich proliferácie, migrácia a indukcia ich apoptózy) (1,2). Tento článok opisuje úlohu oficiálnych dezintegrátorov ako potenciálnych inhibítorov angiogenézy a metastáz.

ANGIOGГŠ NESIS A METOSTASIS

Angiogenéza je vysoko regulovaný základný proces, ktorý sa bežne vyskytuje v prípade embryonálneho vývoja, rastu a opravy rán. Pri vývoji nádoru sa však tento proces stáva nepretržitým a umožňuje dodávku kyslíka a živín (1).

Nádor indukuje angiogenézu, keď jeho bunky v stave hypoxie produkujú molekulu známu ako indukovateľný alfa faktor hypoxia (HIF-a), ktorý stimuluje produkciu vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora A (VEGF- A), doteraz dobre známy angiogénny aktivátor (2,3). Tento aktivátor sa prednostne viaže na typ receptorovej tyrozínkinázy (VEGFR-2), ktorá sa nachádza v endotelových bunkách (4), a vedie k angiogénnej odpovedi, ktorá spočíva v tvorbe nových vaskulárnych ohnísk a prípadnej tvorbe krvných ciev do nádoru (5,6), ktorých stabilita vyžaduje ďalšie pro angiogénne rastové faktory, ako je rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (PDGF), fibroblastový rastový faktor (FGF) a epidermálny rastový faktor (EGF), ako aj oxid dusnatý, prostaglandíny a transkripčné faktory Ets-1 (6,7).

Spojenie VEGF-A s receptorom VEGFR-1 súvisí s procesmi hematopoézy a náborom monocytov a ďalších buniek pochádzajúcich z kostnej drene do neovaskulatúry, ktoré zvyšujú angiogenézu. VEGFR-1 sa tiež podieľa na parakrinnom uvoľňovaní rastových faktorov z endotelových buniek a na sekrécii matricových metaloproteináz (MMP), ktoré degradujú bazálnu membránu (3).

Neoplastické krvné cievy sú abnormálne v mnohých ohľadoch: majú veľké dilatácie, veľa predlžovaní, mosty, delenia a ich steny sú mozaikou endoteliálnych a nádorových buniek, táto mozaika umožňuje vstup nádorových buniek do krvného obehu šírenie, jav známy ako metastáza (8).

Aby sa rozšírilo, nádorové bunky prerušia svoje väzby s kohéznou štruktúrou tkaniva pôvodu znížením ich adhézie stratou kotvových proteínov (9) alebo ako súčasť transformácie rakovinových buniek z epiteliálneho stavu na stav väčšej mobility známy ako prechodný mezenchymálny epitel (10).

Interakcie nádorových buniek s endotelovými bunkami hrajú rozhodujúcu úlohu pri vaskulárnom šírení nádorov, a to pri intravazácii do vaskulárneho priestoru, ako aj pri extravazácii smerom k tkanivám (11). Vývoj tohto procesu je daný účasťou skupín proteínov, ako sú tetraspaníny (12), proteíny ADAM (A typu dezintegrínu a metaloproteináza) (6) a tretia skupina, ktorá sa po spustení zúčastňuje na metastázach, integríny. , ktoré sprostredkúvajú interakcie nádorových buniek s extracelulárnou matricou (ECM) (13).

Integríny sú rodinou heterodimetických bunkových povrchových receptorov, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri bunkovej adhézii na MEC. Tieto glykoproteíny, pozostávajúce z a a p podjednotky, prenášajú signály z prostredia aj z vnútra bunky, ktoré ovplyvňujú tvar, prežitie, proliferáciu a migráciu buniek. Táto rodina tvorí najmenej 24 rôznych párov kombináciou svojich 18a podjednotiek a 8p podjednotiek, pričom každý pár je špecifický pre skupinu jedinečných ligandov. Integríny rozpoznávajú RGD motívy (Arg-Gly-Asp aminokyseliny) prítomné v proteínoch extracelulárnej matrice, aby sa vytvorili interakcie medzi cytoskeletom a MEC (13).

Expresia a distribúcia integrínov sa líši medzi malígnymi nádormi a preneoplastickými nádormi toho istého typu (14). V metastázach bunky neustále tvoria a narušujú kontakty integrínov, čo je základná požiadavka, aby bunky získali potrebnú trakciu vo svojom pohybe prostredníctvom degradácie a prestavby MEC v dôsledku účinku MMP, ktoré pôsobia na proteínoch bazálnej membrány to zase podporuje aktiváciu niekoľkých intracelulárnych signálnych dráh (FAK, RHO, CDC, RAC, ERK, PI3K, SHC, atď.), ktoré kontrolujú reorganizáciu cytoskeletu, Vyvolanie sily a zrušenie apoptózy (14).

Dezintegranty sú peptidy s nízkou molekulovou hmotnosťou (4 až 16 kDa), ktoré sa vyskytujú ako také alebo vytvárajú domény v metaloproteinázach triedy P-III, vo všetkých hadých jedoch, ktoré boli doteraz študované (rodiny Atractaspididae, Elapidae, Viperidae). a Colubridae) (15,16). Tieto peptidy sú súčasťou radu oficiálnych molekúl, ktoré biomedicíny v posledných rokoch študujú, ako sú neurotoxíny, dendrotoxíny, cytotoxíny, myotoxíny, kardiotoxíny, lektíny, trombínové enzýmy, protrombínové aktivátory atď. (17).

Hlavným rysom dezintegrátorov je ich schopnosť interagovať a meniť aktivitu integrínov (15). Štúdia dezintegrantov pri inhibícii agregácie krvných doštičiek odhalila, že tieto molekuly majú motív RGD alebo podobné motívy, ktoré umožňujú ich spojenie v závislosti od dávky na integrínoch bunkového povrchu (16).

KLASIFIKÁCIA DISINTEGRÍNOV

Funkčne sa dezintegrátory rozdeľujú do troch skupín podľa ich selektivity voči integrínu a prítomnosti špecifických motívov. Tieto skupiny sú (A) dezintegrátory, ktoré interagujú s RGD-dependentnými motívovými integrínmi (B) dezintegráciou leukocytových integrín viažucich a (C) a1p1 integrín viažucich dezintegrantov. Prvá skupina zahŕňa väčšinu monomérnych dezintegrátorov s motívmi RGD a dezintegrátory s motívmi KGD, MVD, MGD a WGD. Druhá skupina predstavila motív MLD, ktorý interagoval s integrínmi a4p1, a4β7 a a9β1. Tretiu skupinu tvoria dezintegrátory s motívom KTS, ktoré sú účinnými a selektívnymi inhibítormi integrínov α1p1 (špecifické receptory pre kolagén typu IV) (15).

Štrukturálne sú rozdelené na krátke (41 - 51 aminokyselín [aa] a 4 disulfidové mostíky [SS]), stredné (70 aa 6 SS), dlhé (84 aa 7 SS) a dimérne (s približne 67 aa a od 2 do 4 intrakardánnych SS). Za doménovú skupinu podobnú dezintegrínu (doménu podobnú dezintegrácii), ktorá sa nachádza v metaloproteázach triedy P-III, tiež táto skupina 100 aa 8 SS obsahuje C-terminálny koniec 110 cysteínových zvyškov so 6 SS (16).

OFICIÁLNE NÁVRHY A JEJ POTENCIÁLNE ANTARGETOVÉ VLASTNOSTI

Počiatočné štúdie odhalili schopnosť dezintegrátorov inhibovať agregáciu krvných doštičiek. Potom sa zistilo, že bránili adhézii nádorových bunkových línií k zložkám extracelulárnej matrice (6). Sheu a kol. prvýkrát uviedli antiangiogénnu aktivitu dezintegračného činidla, triflavínu (z Trimeresurus flavoviridis), ktorý inhiboval angiogenézu na endoteliálnych bunkách ľudskej pupočnej žily (HUVEC) tým, že sa jedinečným spôsobom pripojil k avp3 integrínu. účinná ako špecifická protilátka (18). Série vyšetrení rôznych oficiálnych jedov ukázali, že dezintegranty môžu inhibovať, v závislosti od dávky, kľúčový proces rozvoja rakoviny: angiogenéza.

Homodymická dezintegrácia contortrostatínu znižuje hustotu mikrovaskulatúry v bunkových líniách rakoviny prsníka MDA-MB-435, čo blokuje jeho rast. In vitro tiež inhibuje angiogenézu multiformného glioblastómu, typu rakoviny rezistentnej na chirurgický zákrok, ožarovanie a chemoterapiu, a to prostredníctvom silného spojenia integrínov zodpovedných za signálnu kaskádu prostredníctvom FAK (6,15,19). ,

Monomérna dezintegrácia echistatínu (z Echis carinatus) bráni tvorbe kapilár v modeloch chorionickej membrány (CAM). V bunkách T24, ľudského karcinómu močového mechúra, ich väzba na integrín aVp3 inhibuje adhéziu na fibronektínový povlak a tiež uvoľňuje fibronektín z GD25 myších buniek, čím indukuje jeho apoptózu znížením fosforylačné udalosti na trase FAK (15,20).

Saxatilín (z Glodyus saxatilis) inhibuje angiogenézu a bunkovú proliferáciu melanómov u myší a inhibuje proliferáciu bunkových línií ľudských rakovín vaječníkov indukovaných TNF-a, čo demonštruje možný mechanizmus inhibície angiogenézy blokovaním chemokínový účinok. Inhibuje tiež uvoľňovanie PDGF-AB zabránením aktivácie krvných doštičiek aktivovaných kolagénom a blokuje angiogénny účinok tekutiny pochádzajúcej z krvných doštičiek, ktorá podporuje migráciu a inváziu do HUVEC (21).

Dezintegranty obtustatínu a lebestatínu s motívmi KTS majú schopnosť blokovať centrálne procesy angiogenézy a progresie nádoru, pričom pôsobia ako antagonisty a1p1 integrínov v štúdiách in vivo (pri použití myších a CAM modelov). Konkrétne, obustatín inhibuje vývoj novej vaskulatúry v CAM modeloch, vývoj Lewisovho karcinómu pľúc, ako aj adhéziu eozinofilov na kolagén typu IV. Lebestatín zabraňuje angiogenéze indukovanej PDGF a VEGF zabránením adhézie a migrácie CHO-al, PC12 a HUVEC na kolagén typu I a IV (15,22).

Heterodynamická dezintegrácia VLO5, s motívom MLD, blokuje proliferáciu a angiogenézu endotelových buniek ľudskej dermálnej mikrovaskulatúry (dHMVEC) exprimujúcich integrín a9p1, ako aj bunky buniek mozog (bHMVEC), ktorý neexprimuje a9p1 (15).

Pôsobenie (z Agkistrodon acutus) inhibuje adhéziu a migráciu HUVEC, a tiež vykazuje antiangiogénne účinky in vitro aj in vivo (na modeloch CAM) (15). Salmozín (od Agkistrondon halys) účinkuje tak, že redukuje metastázy pri rakovine pľúc, v bunkových líniách SK-Mel 2, bráni rastu melanómov väzbou na integrín aVp3 (15,23).

V bunkách rakoviny pľúc dezintegrácia DisBa01 (z Bothrops alternatus) inhibuje angiogenézu indukovanú FGF väzbou na integrín aVp3. DisBa01 inhibuje adhéziu ľudskej mikrovaskulárnej endotelovej bunkovej línie 1 (HMEC-1) a bunkovej línie myšieho melanómu B16F10 (24).

Bitistatín (z Bitis arietans) bráni proliferácii karcinómov prsníka u myší väzbou na integríny aVp3 a aIIbβ3. Trigramín (z Trimeresurus gramineus) inhibuje rast buniek rakoviny prsníka MDA-MB-231 a zabraňuje prístupu nádorových buniek k bazálnej vrstve. Agkistín (z Agkistrondon halys) v CAM modeloch vykazuje výrazný antiangiogénny účinok bez ovplyvnenia už existujúcich krvných ciev. Zabraňuje tiež tvorbe krvnej trubice v kultúre arktických endotelových buniek vyrobených v kolagénových géloch (25).

Existujú aj ďalšie dezintegranty, ktoré vykazujú protirakovinové vlastnosti v oblasti rastu nádoru (kistrín), angiogenézy (angiostatín K1-3, endostatín a erythostatín), metastázy (krotatroxín 2), agregácie krvných doštičiek (piscivostatín, horstintínový hornstinista) a barbourín), bunková adhézia a signalizácia, pohyblivosť a interakcie leukocytov (viperistatín, elegantín, VLO4, EO5, rodostomin, EC3, jarastatín a bitisgabonín) (15).

Na druhej strane rekombinantné formy dezintegrantov vykazujú silnejšie interakcie ako ich natívne formy. Rekombinantná forma salmosínu (z Agkistrodon halys brevicaudus), exprimovaná v E. coli, blokovala neovaskularizáciu v CAM modeloch, ako aj v natívnom proteíne, ale tiež preukázala in vitro antiproliferatívne a antimetatické účinky in vivo, konkrétne proti bunkovej línii melanómu, merané kolonizačnou skúškou hlodavcov v hlodavcoch. Podobné účinky poskytli: r-bothrostatín, albolatín, agkistíny, jerdostatín, rodostomin a barbourín (15).

KOMBINÁCIA DISINTEGRÍNOV S LIPOZOMMI

Len málo dezintegrantov vytvára antigénnosť v myšacích modeloch, použitie lipozómov, dvojvrstvových fosfolipidových vezikúl, kde sa zavádza určitá zlúčenina, predstavuje ideálnu alternatívu na zvládnutie tejto udalosti (26). Kim a kol. ktorý predtým úspešne generoval rekombinantnú verziu dezintegrácie salmosínu, vyvinul nový návrh na dodanie dezintegrácie v biologickom systéme (nádory B16BL6). Gén salmozínu, DNA sekvencia, ktorá kóduje salmolyzínový proteín, bol zapuzdrený do katolických lipozómov a podaný subkutánne. Výsledky boli úspešné, pretože rast melanómu bol inhibovaný a u myší sa potlačila pľúcna metastáza (27).

Podobne lipozomálna forma contortrostatínu vykázala silnú antiangiogénnu aktivitu v ortotopickom a xenografickom modeli rakoviny prsníka u hlodavcov vrátane lipozomálnej formy bola oveľa účinnejšia pri znižovaní objemu rastu tumoru ako nelipozomálna forma (26).

DISINTEGRÍNY V DÔSOBE PERUVIANSKÝCH SNAKOV

Peru má značnú jedovatú kancelársku faunu. Vyšetrenia, uskutočňované v podstate u hadov rodu Bothrops a Lachesis, poukazujú na prítomnosť potenciálnych terapeutických látok. Koholoff a kol. uviedli prítomnosť dezintegrátorov v jedoch peruánskych hadov Bothrops atrox, B. pictus a B. barnetti, ktorých percento je 3,2, 8,9 a 5,5% (28). Zatiaľ však nebola opísaná žiadna charakteristika jeho protirakovinového potenciálu.

ZÁVERY A PERSPEKTÍVY

V súčasnej dobe sa dezintegranty zvažujú pri liečbe adipogenézy a ich štruktúra slúži ako šablóna na výrobu liekov eptifibatidu (Integrilin®) a tirofibanu (Aggrastat®), ktoré sa používajú na liečbu syndrómu akútnej koronárnej ischémie a trombotické komplikácie (15,16).

Na základe princípu, že bunková adhézia sprostredkovaná integrínmi umožňuje potenciovať angiogenézu a metastázy, by použitie dezintegrátorov predstavovalo špecifický účinok pri inhibícii týchto dvoch kľúčových procesov. Je známe, že nádory sú schopné získať rezistenciu na určité liečby, ktoré vyvíjajú pozitívny selektívny tlak na nádory, keď sú liečivá namierené iba na jeden cieľ. Dezintegranty napodobňujú prírodný ligand integrínov, takže vývoj rezistencie je nepravdepodobný.

Účinnosť dezintegrátorov bude do značnej miery závisieť od stratégie dodávania a lipozómy sa ukážu ako jedno z najoptimálnejších kritérií na zabránenie procesu imunity. Ukázalo sa, že špecificita dezintegračných činidiel sa môže zvýšiť, keď sú zapuzdrené vo vírusových časticiach. Použitie rekombinantných foriem dezintegrátorov je ďalšou alternatívou.

Nakoniec, kombinované použitie dezintegrátorov s liekmi, ktoré sa v súčasnosti používajú pri protirakovinovej terapii, by poskytlo nové perspektívy v náročnom boji proti rakovine, takže by sa štúdia prítomnosti týchto peptidov v druhu ponzoé mala Peruánci sa stávajú relevantnými a nevyhnutnými.

Príspevky autora: DV a RI sa zúčastnili na informačnom vyhľadávaní a prvom písaní článku, AY a DV sa zúčastnili na kritickom preskúmaní a druhé písanie článku RI a AY poskytlo konečné redakčné návrhy. Všetci autori schválili konečnú verziu článku.

Zdroje financovania: Vyšší výskumný výbor Národnej univerzity v San Maroku.

Konflikt záujmov: Pri zverejňovaní tohto článku autori nevyhlasujú konflikt záujmov.

1. Carmeliet P. Angiogenéza v živote, chorobe a medicíne. Nature. 2005,438(7070):932-6.

2. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nature Med. 2003,9(6):669-76.

3. Ferrara N, Kerbel RS. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature. 2005,438(7070):967-74.

4. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr. Rev. 2004,25(4): 581-611.

5. McColl BK, Stacker SA, Achen MG. Molecular regulation of the VEGF -- family inducers of angiogenesis and lymph angiogenesis. APMIS. 2004,112(7-8):463-80.

6. Swenson S, Ramu S, Markland FS. Anti-angiogenesis and RGD-containing snake venom disintegrins. Curr Pharm Des. 2007,13(28):2860-71.

7. Fraga A, Ribeiro R, Medeiros R. Hipoxia tumoral. Papel del factor inducible por hipoxia. Actas Urol Esp. 2009,33(9):941-51.

8. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, PeВ’er J, et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol. 1999,155(3):739-52.

9. Chiang AC, MassaguГ© J. Molecular basis of metastasis. N Engl J Med. 2008,359(26):2814-23.

10. Guarino M, Rubino B, Ballabio G. The role of epithelial-mesenchymal transition in cancer pathology. Pathology. 2007,39(3):305-18.

11. Kawaguchi T. Cancer metastasis: characterization and identification of the behavior of metastatic tumor cells and the cell adhesion molecules, including carbohydrates. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005,5(1):39-64.

12. Barreiro O, SГЎnchez-Madrid F. Bases moleculares de las interacciones leucocito-endotelio durante la respuesta inflamatoria. Rev Esp Cardiol. 2009,62(5):552-62.

13. Nemeth JA, Nakada MT, Trikha M, Lang Z, Gordon MS, Jayson GC, et al. Alpha-v integrins as therapeutic targets in oncology. Cancer Invest. 2007,25(7):632-46.

14. Hood JD, Cheresh DA. Role of integrins in cell invasion and migration. Nat Rev Cancer. 2002,2(2):91-100.

15. McLane MA, Joerger T, Mahmoud A. Disintegrins in health and disease. Front Biosci. 2008,13:6617-37.

16. Calvete JJ, Marcinkiewicz C, MonleГіn D, Esteve V, Celda B, JuГЎrez P, et al. Snake venom disintegrins: evolution of structure and function. Toxicon. 2005,45(8):1063-74.

17. Koh DC, Armugam A, Jeyaseelan K. Snake venom components and their applications in biomedicine. Cell Mol Life Sci. 2006,63(24):3030-41.

18. Sheu JR, Yen MH, Kan YC, Hung WC, Chang PT, Luk HN. Inhibition of angiogenesis in vitro and in vivo: comparison of the relative activities of triflavin, an Arg-Gly-Asp-containing peptide and anti-alpha(v)beta3 integrin monoclonal antibody. Biochim Biophys Acta, 1997,1336(3):445-54.

19. Minea R, Swenson S, Costa F, Chen TC, Markland FS. Development of a novel recombinant disintegrin, contortrostatin, as an effective anti-tumor and anti-angiogenic agent. Pathophysiol Haemost Thromb. 2005,34(4-5):177-83.

20. Miltyk W, Surazyński A, Sławomir W, Pałka JA. Combined therapy with disintegrin and melphalan as a new strategy in inhibition of endometrial cancer cell line (Ishikawa) growth. Folia Histochem Cytobiol. 2009,47(5):S121-5.

21. Jang YJ, Kim DS, Jeon OH, Kim DS. Saxatilin suppresses tumor-induced angiogenesis by regulating VEGF expression in NCI-H460 human lung cancer cells. J Biochem Mol Biol. 2007,40(3):439-43.

22. Brown MC, Staniszewska I, Del Valle L, Tuszynski GP, Marcinkiewicz C. Angiostatic activity of obtustatin as alpha1beta1 integrin inhibitor in experimental melanoma growth. Int J Cancer. 2008,123(9):2195-203.

23. Chung KH, Kim SH, Han KY, Sohn YD, Chang SI, Baek KH, et al. Inhibitory effect of salmosin, a Korean snake venom-derived disintegrin, on the integrin alphav-mediated proliferation of SK-Mel-2 human melanoma cells. J Pharm Pharmacol. 2003,55(11):1577-82.

24. Ramos OH, Kauskot A, Cominetti MR, Bechyne I, Salla Pontes CL, Chareyre F, et al. A novel alpha(v)beta (3)-blocking disintegrin containing the RGD motive, DisBa-01, inhibits bFGF-induced angiogenesis and melanoma metastasis. Clin Exp Metastasis. 2008,25(1):53-64.

25. Ren A, Wang S, Cai W, Yang G, Zhu Y, Wu X, Zhang Y. Agkistin-s, a disintegrin domain, inhibits angiogenesis and induces BAECs apoptosis. J Cell Biochem. 2006,99(6):1517-23.

26. Swenson S, Costa F, Minea R, Sherwin RP, Ernst W, Fujii G, et al. Intravenous liposomal delivery of the snake venom disintegrin contortrostatin limits breast cancer progression. Mol Cancer Ther. 2004,3(4):499-511.

27. Kim SI, Kim KS, Kim HS, Kim DS, Jang Y, Chung KH, et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors. Cancer Res. 2003,63(19):6458-62.

28. Kohlhoff M, Borges M, Yarleque A, Cabezas C, Richardson M, Sanchez E. Exploring the proteomes of the venoms of the Peruvian pit-vipers Bothrops atrox, B. barnetti and B. pictus. J Proteomics. 2012,75:2181-95.

Correspondencia: Dan Vivas Ruiz

DirecciГіn: Mz M2 Lt 22 Urb. El Pinar. Lima 07, PerГє.